- Terapia adiuvante per stadio III del tumore del colon dopo trattamento chirurgico.
-Terapia della prima linea di tumore allo stomaco generale.
-Terapia del carcinoma colorettale metastatico
Effetto farmacologico
Xeloda- Un farmaco antineoplastico associato agli antimetaboliti e che ha nella sua composizione un componente in grado di attivarsi nel tessuto tumorale ed esercitare su di esso effetti citotossici selettivi.
Gruppo farmacoterapeutico
Agenti antineoplastici. Antimetaboliti. Analoghi di pirimidina. Capecitabinae.
Assorbimento
Dopo somministrazione orale, la capecitabina viene assorbita rapidamente e completamente, dopo di che viene convertita in metaboliti-5'-deossi-5-fluorocitidina (5'-DFTST) e 5'-deossi-5-fluorouridina (5'-DFUR). Il cibo rallenta la velocità di assorbimento della capecitabina, ma l'effetto sul valore AUC di 5'-DFUR e il successivo metabolita, 5-fluorouracile (5-FU), è insignificante. Quando il farmaco è stato somministrato dopo i pasti alla dose di 1250 mg / m2 al 14 ° giorno, Cmax capecitabina, 5'-DFTST, 5'-DFUR, 5-FU e α-fluoro-β-alanina (FBAL) erano 4.47, rispettivamente; 3.05; 12.1; 0,95 e 5,46 μg / ml. Il tempo per raggiungere la concentrazione massima (Tmax) era 1,50; 2.00; 2.00; 2,00 e 3,34 ore e l'AUC è 7,75; 7.24; 24,6; 2,03 e 36,3 μg × h / ml, rispettivamente.
Distribuzione
La ricerca invitro ha mostrato che rispettivamente il 54%, il 10%, il 62% e il 10%, rispettivamente per capecitabina, 5'-DFTST, 5'-DFUR e 5-FU, con proteine (principalmente albumina).
Metabolismo
La capecitabina viene metabolizzata nel fegato sotto l'influenza della carbossil esterasi nel metabolita 5'-DFTST, che viene poi trasformata in 5'-DFUR sotto l'azione della citidina deaminasi, localizzata principalmente nel fegato e nei tessuti tumorali.
Un'ulteriore trasformazione nel metabolita citotossico attivo di 5-FU si verifica prevalentemente nel tessuto tumorale sotto l'azione del fattore angiogenico-timidina fosforilasi (dTdPase); mentre l'effetto sistemico di 5-FU sui tessuti sani è ridotto al minimo.
L'AUC per 5-FU è 6-22 volte inferiore rispetto alla somministrazione per via endovenosa (in / in) del 5-FU in una dose di 600 mg / m2. I metaboliti capecitabina diventano citotossici solo dopo la conversione in 5-FU e anabolite 5-FU (vedere la sezione "Meccanismo d'azione").
Inoltre, il 5-FU è catabolizzato con la formazione di metaboliti inattivi - diidro-5-fluorouracile (FUNH2), acido 5-fluoroureidopropionico (FCCC) e α-fluoro-β-alanina (FBAL); questo processo avviene sotto l'influenza della diidropirimidina deidrogenasi (DPD), la cui attività limita la velocità di reazione.
Escrezione
L'emivita (T1 / 2) di capecitabina, 5'-DFTST, 5'-DFUR, 5-FU e FBAL è 0,85; 1.11; 0,66; 0,76 e 3,23 ore, rispettivamente. La farmacocinetica di capecitabina è stata determinata nell'intervallo di dosaggio da 502 a 3514 mg / m2 / giorno. I parametri farmacocinetici di capecitabina, 5'-DFTST e 5'-DFUR nel 1 ° e 14 ° giorno sono gli stessi. L'AUC 5-FU aumenta del 14 ° giorno del 30-35% e non aumenta più (giorno 22).Nell'ambito delle dosi terapeutiche, i parametri farmacocinetici della capecitabina e dei suoi metaboliti, ad eccezione del 5-FU, sono dose-dipendenti.
Dopo somministrazione orale, i metaboliti di capecitabina vengono escreti principalmente con le urine (95,5%). L'escrezione con le feci è minima (2,6%). Il principale metabolita nelle urine è FBAL, che rappresenta il 57% della dose assunta. Circa il 3% della dose viene escreto immodificato nelle urine.
Terapia di combinazione
Studi di fase 1 sugli effetti di capecitabina sulla farmacocinetica di docetaxel e paxitaxel e dipendenza inversa non hanno mostrato alcun effetto della capecitabina sui parametri farmacocinetici di docetaxel e paxitaxel (Cmax e AUC) o sugli effetti di docetaxel e paxitaxel sulla farmacocinetica di 5'- DFUR (il principale metabolita della capecitabina).
Farmacocinetica in specifiche categorie di pazienti
Sulla base dei dati di capecitabina in 505 pazienti con tumore del colon-retto (1250 mg / m2 due volte al giorno), è stata eseguita un'analisi farmacocinetica di popolazione. Il sesso, la presenza o l'assenza di metastasi epatiche prima dell'inizio del trattamento, l'indice delle condizioni generali del paziente (indice di Carnofsky), la concentrazione della bilirubina totale, l'albumina sierica, l'attività di ALT e AST non hanno avuto un riscontro statisticamente significativo effetto sulla farmacocinetica di 5'-DFUR, 5-FU e FBAL.
Pazienti con malattia epatica metastatica
Nei pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata dovuta a metastasi, non vi è alcun cambiamento clinicamente significativo nella farmacocinetica della capecitabina e della sua attività biologica (vedere la sezione sulla somministrazione per specifiche categorie di pazienti).
I dati sulla farmacocinetica in pazienti con grave disfunzione epatica sono assenti.
Pazienti con insufficienza renale
Secondo lo studio farmacocinetico a vari gradi (da lieve a grave) di insufficienza renale, la farmacocinetica del farmaco immodificato e del 5-FU non dipende dalla clearance della creatinina. La clearance della creatinina influisce sul valore AUC di 5'-DFUR (aumento del 35% dell'AUC con riduzione del 50% nella clearance della creatinina) e FBAL (aumento del 114% dell'AUC con riduzione del 50% della clearance della creatinina). FBAL è un metabolita che non possiede attività antiproliferativa; 5'-DFUR è l'immediato precursore di 5-FU (vedere la sezione sul dosaggio per categorie di pazienti specifici).
Pazienti anziani
L'analisi farmacocinetica di popolazione, che comprendeva pazienti di varie età (da 27 a 86 anni), compresi 234 (46%) pazienti di età ≥65 anni, ha mostrato che l'età non influenza la farmacocinetica di 5'-DFUR e 5-FU. AUC FBAL è aumentato nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni (un aumento dell'età del 20% è stato accompagnato da un aumento dell'AUC di FUC del 15%), probabilmente a causa di un cambiamento nella funzionalità renale (vedere la sezione sul dosaggio per paziente specifico categorie e la sezione " Farmacocinetica per categorie speciali di pazienti ", sottosezione " Pazienti con insufficienza renale ").
Gara
L'analisi farmacocinetica di popolazione, che ha riguardato 455 pazienti della razza caucasoide (90,1%), 22 pazienti di razza negroidica (4,4%) e 28 pazienti di altre razze e gruppi etnici (5,5%), ha mostrato che la farmacocinetica nei pazienti della razza negroide non differiva da quello nella razza dei pazienti caucasici.
farmacodinamica
Meccanismo di azione
Xeloda è un derivato del carbammato fluoropirimidinico, un agente citotossico orale che si attiva nel tessuto tumorale ed esercita su di esso un effetto citotossico selettivo. In vitro, la capecitabina non ha alcun effetto citotossico, mentre in vivo viene convertita in 5-FU, che subisce un ulteriore metabolismo.La formazione di 5-FU si verifica nel tessuto tumorale sotto l'azione del fattore angiogenetico tumorale - timidina fosforilasi (dTdPase), che minimizza l'effetto sistemico del 5-FU sui tessuti sani del corpo. La biotrasformazione enzimatica sequenziale di capecitabina nel 5-FU crea più alte concentrazioni di farmaco nei tessuti tumorali rispetto ai tessuti sani circostanti. Dopo somministrazione orale di Xeloda a pazienti con tumore del colon, la concentrazione di 5-FU nel tessuto tumorale è stata di 3,2 volte superiore rispetto ai tessuti sani adiacenti. Il rapporto delle concentrazioni di 5-FU nel tessuto tumorale e nel plasma - una media di 21,4 (3,9-59,9), il rapporto tra la sua concentrazione nei tessuti sani e nel plasma - 8,9 (3,0 - 25,8). L'attività della timidina fosforilasi nel tumore colorettale primario è 4 volte superiore rispetto ai tessuti sani adiacenti.
Nelle cellule tumorali in pazienti con carcinoma mammario, dello stomaco, del colon, del collo dell'utero e dell'ovaio, c'è più timidina fosforilasi, capace di convertire 5'-DFUR (5'-deossi-5-fluorouridina) in 5-FU che nei corrispondenti tessuti sani .
Sia le cellule sane che quelle tumorali metabolizzano da 5-FU a 5-fluoro-2-deossiuridina monofosfato (FUDF) e 5-fluorouridina tri-fosfato (FUTF). Questi metaboliti danneggiano le cellule attraverso due meccanismi diversi. In primo luogo, il FUUM e il cofattore di folati N5-10-metilenetetraidrofolato si legano alla timidilato sintetasi per formare un complesso terziario legato covalentemente. Questo legame inibisce la formazione di timidilato da uracile. Il timidilato è un precursore necessario della timidina trifosfato, che a sua volta è estremamente importante per la sintesi del DNA, quindi la mancanza di questa sostanza può portare all'inibizione della divisione cellulare. In secondo luogo, durante la sintesi dell'RNA, gli enzimi trascrizionali del nucleo possono includere erroneamente in esso il FUTM al posto dell'uridina trifosfato (UTP). Questo "errore" metabolico sconvolge la riproduzione dell'RNA e la sintesi proteica.
Indicazioni per l'uso
Cancro mammario
in combinazione con docetaxel è usato per trattare pazienti con carcinoma mammario localmente avanzato o metastatico (BC) dopo chemioterapia inefficace che coinvolge antracicline
sotto forma di monoterapia per il trattamento di pazienti con carcinoma mammario localmente avanzato o metastatico (MMR) dopo chemioterapia inefficace che coinvolge taxani e antracicline o coloro che sono controindicati con antracicline
Cancro colorettale
come terapia adiuvante per pazienti con tumore del colon
per il trattamento di pazienti con carcinoma del colon-retto metastatico (mCRC)
Cancro gastrico-esofageo
come la prima linea di terapia per i pazienti con carcinoma gastrointestinale avanzato.
Cancro allo stomaco
in combinazione con oxaliplatinum è usato come terapia adiuvante per i pazienti con stadio II e III adenocarcinoma dello stomaco dopo resezione completa
Dosaggio e somministrazione
Dosaggio standard
Le compresse di Xeloda sono assunte per via orale, 30 minuti dopo aver mangiato, con acqua.
monoterapia
Cancro al seno, colon e tumore del colon-retto:
La dose iniziale raccomandata di Xeloda in monoterapia è di 1250 mg / m2 due volte al giorno (mattina e sera), equivalente a una dose giornaliera totale di 2500 mg / m2 per due settimane, seguita da una pausa di 7 giorni.
Terapia di combinazione
Cancro mammario:
In associazione con docetaxel, Xeloda viene somministrato alla dose di 1250 mg / m2 due volte al giorno per 2 settimane, seguita da una pausa di 7 giorni. Docetaxel viene somministrato alla dose di 75 mg / m2 in infusione endovenosa di un'ora ogni 3 settimane. Prima dell'introduzione di docetaxel con Xeloda, la premedicazione viene eseguita secondo le istruzioni per l'uso di docetaxel.
Cancro gastrico-esofageo, stomaco, colon e tumore del colon-retto :
Con la terapia combinata (ad eccezione dell'irinotecan), la dose iniziale raccomandata di Xeloda è ridotta a 800-1000 mg / m2 due volte al giorno per due settimane, seguita da una pausa di 7 giorni, o fino a 625 mg / m2 due volte a giorno con terapia continua (vedere la sezione Studi clinici / Studi sull'efficacia).
Nella terapia combinata con irinotecan (XELIRI), la dose iniziale raccomandata di Xeloda è di 800 mg / m2 due volte al giorno per 2 settimane, seguita da una pausa di 7 giorni. L'irinotecan viene somministrato a 200 mg / m2 il primo giorno di ogni ciclo di tre settimane (vedere Studi clinici / Studi di efficacia).
L'inclusione nella terapia di associazione di Bevacizumab non influenza la dose iniziale di Xeloda. La terapia adiuvante per pazienti con carcinoma colorettale di III grado è raccomandata per un totale di 6 mesi.
Antiemetici e premedicazione per garantire un'idratazione adeguata sono prescritti prima della somministrazione di cisplatino o oxaliplatino secondo le istruzioni per il loro uso .
Correzione della dose durante il trattamento
Tossicità totale
I fenomeni di tossicità nel trattamento di Xeloda possono essere eliminati con la terapia sintomatica e / o modificando la dose di Xeloda (interrompendo il trattamento o riducendo la dose del farmaco). Se una volta dovessi ridurre la dose di Xeloda, in futuro non dovrebbe essere aumentato. In situazioni in cui il medico curante ritiene che i sintomi di tossicità non costituiscano una minaccia per la vita del paziente, o che la gravità non sia grave, il trattamento con Xeloda può essere continuato alla dose iniziale senza abbassare la dose e senza interrompere il trattamento.
Con una tossicità di 1 grado, non regolare la dose. A tossicità di 2 e 3 gradi la ricezione di Xeloda deve esser sospesa. Dopo aver risolto fenomeni indesiderati o ridotto la loro gravità a 1 grado, il ricevimento di Xeloda può essere ripreso in una dose completa o regolandolo secondo le raccomandazioni fornite nella Tabella 7. Nello sviluppo di segni di tossicità del 4o grado, il trattamento deve essere interrotto o temporaneamente interrotto fino alla riduzione della gravità o riduzione della sintomatologia fino a 1 grado, dopo di che l'uso del farmaco può essere ripreso in una dose pari al 50% del precedente. I pazienti che assumono Xeloda devono essere informati della necessità di sospendere immediatamente il trattamento in caso di tossicità grave o moderata. Mancato a causa della tossicità di diverse tecniche, Xeloda non viene reintegrato, ma semplicemente continua i cicli di terapia pianificati.
Tossicità ematologica
I pazienti con neutrofili di base <1,5 x 109 / le / o piastrine <100 x 109 / l non devono essere trattati con Xeloda. Se i risultati di test di laboratorio non programmati condotti durante il trattamento indicano tossicità ematologica di 3 ° e 4 ° grado, Xeloda deve essere sospeso.
Raccomandazioni speciali per il dosaggio
Pazienti con insufficienza epatica a causa di metastasi nel fegato
Nei pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata, non è necessario ridurre la dose all'inizio del trattamento. Tuttavia, hanno bisogno di un'attenta osservazione durante il trattamento. I pazienti con grave insufficienza epatica non sono stati inclusi nello studio.
Pazienti con insufficienza renale
I pazienti con insufficienza renale di gravità moderata (clearance della creatinina 30-50 ml / min) all'inizio del trattamento devono ridurre la dose al 75% di 1250 mg / m2. I pazienti con insufficienza renale lieve (KK 51-80 ml / min) non hanno bisogno di una riduzione della dose.
Se c'è un fenomeno indesiderabile di 2-4 gradi, devono essere prese misure immediate per monitorare attentamente la sua condizione, se necessario, per annullare il trattamento e l'ulteriore aggiustamento della dose in conformità con le raccomandazioni della Tabella 3. Se durante il trattamento il QC è sceso sotto 30 ml / min, la ricezione di Xeloda deve essere interrotta. Le raccomandazioni per l'aggiustamento della dose in pazienti con insufficienza renale moderata sono sia per la monoterapia con Xeloda sia per i regimi combinati. Per calcolare la dose giornaliera, vedere le tabelle 1 e 2.
Bambini
La sicurezza e l'efficacia di Xeloda nei bambini non sono state stabilite.
Pazienti anziani
Con la monoterapia Xeloda, non è necessario un aggiustamento della dose. Tuttavia, nei pazienti di età superiore a 80 anni, gli effetti indesiderati di grado 3 e 4 sono più comuni rispetto ai pazienti più giovani.Con il trattamento combinato negli anziani (oltre i 65 anni), le reazioni avverse di grado 3 e 4 che richiedono la cancellazione di Xeloda si verificano più spesso rispetto ai pazienti più giovani. Si raccomanda un'attenta osservazione dei pazienti anziani. Nel trattamento di Xeloda in combinazione con docetaxel, è stata osservata una maggiore incidenza di reazioni avverse di grado 3 e 4 e eventi avversi gravi significativamente associati al trattamento nel gruppo di pazienti di età superiore a 60 anni, rispetto a quelli più giovani. Pertanto, le persone di età superiore a 60 anni, con una combinazione di xeloda e docetaxel, richiedono una riduzione della dose iniziale al 75% (950 mg / m2 due volte al giorno). Per calcolare la dose, fare riferimento alla Tabella 2.
Effetti collaterali
Ricerche cliniche
La relazione possibile, probabile ea lungo termine tra l'assunzione di Xeloda e le reazioni indesiderate ai farmaci (NLR) è stata riscontrata in studi clinici sulla monoterapia di Xeloda (terapia adiuvante per carcinoma del colon, carcinoma colorettale metastatico e carcinoma mammario metastatico), nonché in studi di Xeloda combinato e altre preparazioni di chemioterapia di varie malattie. Nelle tabelle sottostanti, gli NLR sono basati sulla frequenza del loro verificarsi, come determinato da un'analisi completa di sette studi clinici. All'interno di ciascuna categoria di frequenza, gli NLR sono elencati in ordine decrescente di gravità. La frequenza delle reazioni indesiderate è determinata come segue: molto spesso ≥ 1/10, spesso ≥ 5/100 - <1/10 e raramente ≥ 1/1000 e <1/100.
Monoterapia con Xeloda
I dati sulla sicurezza di Xeloda in monoterapia sono stati ottenuti per i pazienti che hanno ricevuto un trattamento adiuvante per il cancro del colon e per i pazienti trattati per carcinoma mammario metastatico e carcinoma del colon-retto metastatico. Le informazioni sulla sicurezza comprendono studi di Fase III sulla terapia adiuvante del cancro del colon (995 pazienti hanno ricevuto Xeloda e 974 pazienti hanno ricevuto 5-FU / leucovorina per via endovenosa), 4 studi di fase II su pazienti con carcinoma mammario (N = 319) e dati 3 (Fase I studio e 2 studio III) in entrambi i sessi con tumore del colon-retto (N = 630). Il profilo di sicurezza di Xeloda in pazienti sottoposti a terapia adiuvante per tumore del colon, che hanno ricevuto il farmaco per il trattamento del carcinoma mammario metastatico e del tumore del colon-retto metastatico, è simile. L'intensità di NLR è stata classificata secondo le categorie di tossicità NCC CTC * stomatite, infiammazione della mucosa, ulcerazione della mucosa, ulcerazione del cavo orale.
Una relazione a distanza tra la lesione cutanea e Xeloda è stata trovata in meno del 2% dei pazienti che hanno partecipato a 7 studi clinici (N = 949).
I seguenti NLR si riferiscono a reazioni tossiche a fluoropirimidine e sono stati almeno in remoto correlati all'assunzione di Xeloda in meno del 5% dei pazienti che hanno partecipato a sette studi clinici (N = 949):
Disturbi del tratto gastrointestinale: secchezza delle fauci, flatulenza, NLR associata a infiammazione / ulcerazione delle mucose, tra cui esofagite, gastrite, duodenite, colite, sanguinamento gastrointestinale.
Disturbi cardiaci: gonfiore degli arti inferiori, dolori al petto, tra cui angina pectoris, cardiomiopatia, ischemia / infarto miocardico, insufficienza cardiaca, morte improvvisa, tachicardia, aritmie atriali, tra cui fibrillazione atriale e extrasistoli ventricolari.
Disturbi del sistema nervoso: distorsione delle sensazioni gustative, insonnia, confusione, encefalopatia, sintomi cerebellari (atassia, disartria, squilibrio e coordinazione).
Malattie infettive e parassitarie: NLR associata alla soppressione dell'attività del midollo osseo, indebolimento dell'immunità e / o interruzione dell'integrità della mucosa, infezioni locali e sistemiche (batteriche, virali, fungine), possibilmente fatali, sepsi.
Violazioni dal sangue e dal sistema linfatico: anemia, soppressione del midollo osseo / pancitopenia.
Disturbi della pelle e dei tessuti sottocutanei: prurito, peeling focale, iperpigmentazione della pelle, disfunzione e scolorimento delle unghie, reazioni di fotosensibilità, recidiva degli effetti collaterali della radioterapia.
Disturbi generali e reazioni nel sito di somministrazione: astenia, dolore agli arti, letargia, dolore toracico (non associato al cuore).
Disturbi da localizzazione: irritazione oculare
Violazioni da sistema respiratorio: mancanza di respiro, tosse
Disturbi dell'apparato muscolo-scheletrico: mal di schiena, mialgia, artralgia
Disturbi mentali: depressione
Durante gli studi clinici e durante il follow-up post-registrazione, sono stati documentati casi di insufficienza epatica ed epatite colestatica. La relazione causale di queste patologie con Xeloda non è stata stabilita.
Controindicazioni
•
nota ipersensibilità alla capecitabina o ad altri componenti del farmaco
• nota ipersensibilità al fluorouracile o reazioni gravi e impreviste alla terapia con fluoropirimidina
• carenza di diidropirimidina deidrogenasi (DPD)
• somministrazione simultanea con sorivudina o suoi analoghi chimici, ad esempio brivudina
• insufficienza renale grave (CC inferiore a 30 ml / min)
• bambini sotto i 18 anni (efficacia e sicurezza non studiate)
Se ci sono controindicazioni a qualsiasi altra terapia di combinazione di farmaci, allora questo farmaco non può essere usato.
Interazioni farmacologiche
Anticoagulanti - derivati cumarinici
Nei pazienti che hanno assunto Xeloda in associazione con anticoagulanti del gruppo di derivati cumarinici, come warfarin o fenoprocumone, si sono verificati cambiamenti nei parametri di coagulazione e / o sanguinamento. Sono sorti da pochi giorni a diversi mesi dopo l'inizio di Xeloda (in un caso - un mese dopo il suo completamento). Durante lo studio dell'interazione farmacologica Xeloda, è stato dimostrato che la somministrazione contemporanea di una dose singola di warfarin 20 mg ha comportato un aumento dell'esposizione al warfarin (AUC) del 57% e un aumento dell'INR (il rapporto di normalizzazione internazionale) del 91% . Nei pazienti che assumono capecitabina e anticoagulanti orali - derivati cumarinici contemporaneamente, è necessario monitorare attentamente i parametri della coagulazione (tempo di protrombina) e regolare di conseguenza la dose di anticoagulante.
Substrati del citocromo P450 2C9
Non sono stati effettuati studi speciali per studiare l'interazione di capecitabina e farmaci che sono metabolizzati dall'isoenzima 2C9 del citocromo P450. Pertanto, l'appuntamento congiunto con Xeloda richiede cautela.
fenitoina
Con l'uso simultaneo di Xeloda con fenitoina, si osserva un aumento della sua concentrazione nel plasma sanguigno. Il meccanismo di questa interazione può essere spiegato dal fatto che la capecitabina sopprime il sistema degli isoenzimi 2C9 del citocromo P450. Se il paziente assume la fenetilina contemporaneamente a Xeloda, deve monitorare la concentrazione di fenitoina nel plasma sanguigno.
Interazione con il cibo
In tutti gli studi clinici, i pazienti hanno assunto Xeloda per 30 minuti dopo un pasto. Poiché tutti i dati sulla sicurezza e sull'efficacia provengono da partecipanti allo studio che assumono Xeloda dopo un pasto, questo è raccomandato anche per gli altri pazienti.
antiacidi
L'effetto degli antiacidi contenenti idrossidi di alluminio e magnesio è stato un leggero aumento della concentrazione di capecitabina e un metabolita (5'-DPPC) nel plasma; su tre principali metaboliti (5'-DFUR, 5-FU e FBAL) non hanno influenzato.
La leucovorin non influisce sulla farmacocinetica di Xeloda e dei suoi metaboliti, confermata nello studio della farmacocinetica di capecitabina se assunta in concomitanza con leucovorin in pazienti oncologici.Tuttavia, la leucovorin influenza la farmacodinamica di Xeloda e la sua tossicità può essere migliorata in presenza di leucovorin.
Sorivudine e analoghi
L'interazione clinicamente significativa tra sorivudina e 5-FU, dovuta alla soppressione della DPD con sorivudina, porta ad un aumento potenzialmente fatale della tossicità delle fluoropirimidine. Pertanto, Xeloda non deve essere assunto in concomitanza con sorivudina o suoi analoghi chimici, come la brivudina.
oxaliplatino
Con il trattamento combinato con capecitabina e oxaliplatino con bevacizumab, o senza di esso, non sono stati osservati cambiamenti nella farmacocinetica della capecitabina e dei suoi metaboliti, platino libero o legato.
bevacizumab
Non vi è alcun effetto clinicamente significativo di bevacizumab sulla farmacocinetica della capecitabina e dei suoi metaboliti.
Istruzioni speciali
Diarrea
Xeloda può causare diarrea, a volte grave. I pazienti con grave diarrea devono essere attentamente monitorati, in caso di disidratazione, per eseguire una terapia sostitutiva per ripristinare il bilancio idrico ed elettrolitico. Il prima possibile, prescrivi il farmaco appropriato (loperamide). Se necessario, ridurre la dose.
Disidratazione
Dovresti prevenire la disidratazione o trattare il prima possibile, se ce ne sono. I pazienti con anoressia, astenia, nausea e vomito o diarrea sono più inclini alla disidratazione. L'ammissione Xeloda dovrebbe immediatamente interrompersi quando si disidrata di 2 gradi (o più in alto). Fino a quando il bilancio idrico non viene ripristinato e qualsiasi causa di trombosi viene risolta, il trattamento non deve essere ripreso. Se necessario, aggiustare la dose per gli effetti collaterali associati all'aumento della coagulabilità del sangue.
Lo spettro di cardiotossicità di Xeloda è simile ad altre fluoropirimidine. Include cambiamenti nell'ECG, infarto miocardico, angina pectoris, aritmie, arresto cardiaco e insufficienza cardiaca. Questi fenomeni indesiderati sono più tipici per i pazienti affetti da cardiopatia ischemica.
In rari casi, gravi manifestazioni non intenzionali di tossicità caratteristiche del 5-FU (come stomatite, diarrea, neutropenia e neurotossicità) sono attribuite ad attività inadeguata della DPD. È impossibile escludere la connessione tra basso livello di DPD e tossicità più pronunciata, potenzialmente fatale, del 5-FU.
Xeloda può causare gravi reazioni cutanee, come la sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi epidermica tossica (TEN) (vedere la sezione Esperienza post-registrazione, Eventi avversi). Quando compaiono reazioni cutanee gravi, eventualmente associate all'uso di Xeloda, è necessario interrompere completamente l'assunzione del farmaco.
La manifestazione della tossicità cutanea è lo sviluppo della sindrome palmare-plantare di 1-3 gradi di gravità (sinonimi: eritrodisestesia palmo-plantare o acroma eritema causato dalla chemioterapia). Il tempo di sviluppo è compreso tra 11 e 360 giorni, in media 79 giorni.
La sindrome paladno-plantare di 1 ° grado non disturba l'attività quotidiana del paziente e si manifesta con intorpidimento, disestesia e parestesia, formicolio o arrossamento delle palme e / o suole, disagio.La sindrome palmo-plantare del 2 ° grado si manifesta con arrossamento doloroso e gonfiore delle mani e / o dei piedi, e il disagio causato da questi sintomi interrompe l'attività quotidiana del paziente.
Il terzo grado della sindrome palmare-plantare è caratterizzato da desquamazione umida, ulcerazione, formazione di vesciche e dolore acuto alle mani e / o ai piedi, che causa grave disagio al paziente, in cui qualsiasi tipo di attività quotidiana è impossibile.
Con lo sviluppo della sindrome palmare-plantare di 2 o 3 gradi, l'uso di Xeloda deve essere interrotto fino a quando i sintomi scompaiono o si riducono a 1 grado; con i 3 gradi iniziali della sindrome, le dosi successive di capecitabina devono essere ridotte (Tabella 3). Quando Xeloda è combinato con cisplatino, nel caso della sindrome palmo-plantare, non è raccomandata la nomina di vitamina B6 (piridossina) per il suo trattamento o la sua prevenzione sintomatica, poiché ciò potrebbe influire sull'efficacia del cisplatino.
Quando si trattano Xeloda, il livello di bilirubina nel sangue può aumentare. Se il livello di bilirubina è più di 3 volte e l'attività delle aminotransferasi epatiche (ALT, AST) è più di 2,5 volte superiore al limite superiore della norma, l'assunzione di Xeloda deve essere sospesa. Può essere ripreso con una diminuzione del livello di bilirubina e dell'attività delle transaminasi epatiche al di sotto di questi limiti.
Durante lo studio dell'interazione farmacologica Xeloda, è stato dimostrato che la somministrazione contemporanea di una singola dose di warfarin porta ad un aumento dell'esposizione a warfarin (AUC + 57%). Questo è attribuito alla soppressione del sistema di isoenzima del citocromo P450 2C9 da parte di capecitabina. Nei pazienti che assumono capecitabina e anticoagulanti orali - derivati cumarinici contemporaneamente, è necessario monitorare attentamente i parametri della coagulazione (tempo di protrombina) e regolare di conseguenza la dose di anticoagulante.
I pazienti che assumono Xeloda devono essere monitorati attentamente per rilevare segni di tossicità. La maggior parte degli eventi avversi è reversibile e non richiede il ritiro del trattamento, ma può essere necessaria una riduzione della dose.
Pazienti anziani
Tra i pazienti mCRC di età compresa tra 60-79 anni che hanno ricevuto Xeloda in monoterapia, l'incidenza degli effetti collaterali del tratto gastrointestinale è stata la stessa della popolazione generale.Nel gruppo di pazienti di età pari o superiore a 80 anni, l'incidenza di effetti indesiderati gastrointestinali reversibili di grado 3 e 4, come diarrea, nausea e vomito, era più frequente. Con il trattamento combinato negli anziani (oltre i 65 anni), le reazioni avverse di grado 3 e 4 che richiedono l'astinenza da Xeloda si verificano più spesso che nei pazienti più giovani. Nel trattamento di Xeloda in combinazione con docetaxel, è stata osservata una maggiore incidenza di reazioni avverse di grado 3 e 4 e eventi avversi gravi significativamente associati al trattamento nel gruppo di pazienti di età superiore a 60 anni, rispetto a quelli più giovani.
Insufficienza renale
I medici devono prestare attenzione quando prescrivono Xeloda a pazienti con funzionalità renale compromessa. L'esperienza con l'uso di 5-FU mostra che le reazioni avverse correlate al trattamento di grado 3 e 4 sono più probabili che si verifichino in pazienti con insufficienza renale moderata (CK 30-5 ml / min).
Insufficienza epatica
I pazienti con insufficienza epatica necessitano di un attento monitoraggio nel trattamento di Xeloda.L'effetto delle alterazioni della funzione epatica non associate a metastasi tumorali nel fegato o grave insufficienza epatica sulla farmacodinamica di Xeloda non è noto.
Gravidanza
Se Xeloda viene usato durante la gravidanza, o se la paziente rimane incinta mentre assume il farmaco, il paziente deve essere informato del potenziale pericolo per il feto. Le donne in età fertile devono essere protette dalla gravidanza durante il trattamento con Xeloda.
Allattamento
Durante il trattamento, Xeloda deve interrompere l'allattamento al seno.
Caratteristiche dell'effetto del farmaco sulla capacità di guidare un veicolo o meccanismi potenzialmente pericolosi
Considera la possibilità di sviluppare effetti collaterali che possono interrompere la capacità di svolgere un lavoro che richiede concentrazione e velocità della reazione psicomotoria.
Overdose
Sintomi di sovradosaggio acuto: nausea, vomito, diarrea, mucosite, disturbi gastrointestinali e sanguinamento, depressione del midollo osseo.
Trattamento: standard medico e misure mediche di supporto volte a correggere i sintomi clinici e prevenire possibili complicazioni.
Forma di produzione e imballaggio
10 compresse sono poste in una scatola a maglie di contorno in PVC / PVDC e foglio di alluminio.
Condizioni di archiviazione
Conservare a una temperatura non superiore a 30°C.
Tenere fuori dalla portata dei bambini!
Data di scadenza
3 anni Non utilizzare dopo la data di scadenza indicata sulla confezione
composizione del guscio: Opadry 03A14380 rosa (ipromellosa, talco, diossido di titanio (E 171), ossido di ferro giallo (E 172), ossido di ferro rosso (E 172))
Descrizione
Le compresse sono di forma oblunga, con una superficie biconvessa, ricoperte da un guscio di pellicola color pesca con un "XELO-DA" impresso su un lato e "500" sull'altro lato.
